Los primeros manuscritos que conformaron esta sección corresponden a los entregados por algunas órdenes religiosas como los agustinos, franciscanos y dominicos entre los siglos XVIII y XIX. A estos se le suman algunos ejemplares de las Bibliotecas de José Anselmo Pineda, Manuel Ancizar y Germán Arciniegas. La Biblioteca también ha recibido piezas individuales rescatadas por estudiosos y coleccionistas. Hoy la sección sigue abierta a recibir manuscritos raros que, por su importancia y antigüedad, puedan considerarse para ser integrados. 

Los raros manuscritos se resguardan bajo estrictas medidas de seguridad en el Fondo Antiguo de la Biblioteca Nacional por el valor y singularidad de sus obras, como los 18 volúmenes relacionados al movimiento de los Comuneros, que incluyen el juicio contra José Antonio Galán, su líder. Estos en su momento hicieron parte de una agrupación mayor sobre colonia que salieron del edificio de la Biblioteca en 1940, junto con las oficinas del actual Archivo General de la Nación. Así, la documentación se complementa con el actual Archivo Anexo o Sección III de la institución. 

Otros ejemplares contenidos en esta sección son la ópera prima de José Eustasio Rivera, Juan Gil, escrita en 1912 y que la Biblioteca adquirió en 2024 gracias al hallazgo realizado por Norma Donato en el marco del centenario de La Vorágine, cuyo manuscrito original también reposa en esta colección. También hace parte de este acervo El Carnero, de Juan Rodríguez Freyle; la correspondencia y anotaciones científicas de José Jerónimo Triana, miembro de la Comisión Corográfica de la República de la Nueva Granada en 1850; el Diccionario y gramática Chibcha, atribuido a Fray Bernardo de Lugo, entre otros.